近日，由晶云藥物主辦的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》線上討論會順利舉辦。本次會議聚焦于國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）最新發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，吸引了眾多創(chuàng)新藥企研發(fā)同仁參與討論。討論會由晶云藥物亞太區(qū)商務(wù)負(fù)責(zé)人周小玲主持，邀請了晶云藥物創(chuàng)始人、董事長兼CEO陳敏華博士，晶云藥物固態(tài)化學(xué)前沿技術(shù)研究院院長張海祿博士，以及藥物固態(tài)研究和結(jié)晶領(lǐng)域技術(shù)專家就指導(dǎo)原則的核心內(nèi)容與行業(yè)關(guān)切的熱點(diǎn)問題，結(jié)合一線實(shí)踐共同探討專業(yè)見解與技術(shù)建議，為創(chuàng)新藥晶型研究的科學(xué)路徑與實(shí)施策略提供有力支持。
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一
指導(dǎo)原則文本解讀
張海祿博士在會議開場中詳細(xì)解讀了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的核心內(nèi)容與出臺背景。他首先介紹了國際晶型研究相關(guān)法規(guī)現(xiàn)狀，并指出該指導(dǎo)原則作為全球首個針對創(chuàng)新藥的系統(tǒng)性晶型研究技術(shù)規(guī)范，充分體現(xiàn)了中國藥品監(jiān)管部門對晶型研究的高度重視，也為行業(yè)提供了明確的技術(shù)指引。
指導(dǎo)原則明確要求，晶型研究應(yīng)貫穿于藥物研發(fā)與申報(bào)的全過程，適用范圍涵蓋創(chuàng)新藥及改良型新藥。該原則強(qiáng)調(diào)需通過全面篩選確定優(yōu)勢晶型，鼓勵優(yōu)先采用單一晶型進(jìn)行開發(fā)，并對原料藥和制劑實(shí)施全環(huán)節(jié)質(zhì)量控制。在方法學(xué)方面，建議采用多種表征技術(shù)進(jìn)行交叉驗(yàn)證，首次將MicroED（微晶電子衍射法）納入晶型表征方法，同時對定量/限量研究提出基于科學(xué)原則的方法學(xué)驗(yàn)證要求。
二
熱點(diǎn)問答
01.對于晶型的定量或限量研究，還應(yīng)結(jié)合晶型的控制限度進(jìn)行必要的方法學(xué)研究“一定量或限度研究，具體如何開展？哪些晶型需要納入研究的范圍？對應(yīng)的LOQ或LOD等方法學(xué)參數(shù)，需要做到什么程度？
建議首選XRD方法進(jìn)行晶型定量或限量研究，因其靈敏度相對較高。對于新藥開發(fā)，原則上推薦優(yōu)先開發(fā)晶型限度檢查方法，以支持單一晶型藥物的質(zhì)量控制，除非確證存在混晶且無法通過工藝優(yōu)化規(guī)避，才考慮開發(fā)全定量方法。
需納入研究范圍的晶型應(yīng)基于前期全面的多晶型篩選與轉(zhuǎn)化關(guān)系研究來確定，通常包括與目標(biāo)晶型可能存在轉(zhuǎn)化風(fēng)險的其他晶型（如無水物與水合物、不同溶劑合物等），以及鹽或共晶API中可能存在的游離態(tài)或不同摩爾比形態(tài)。
目前尚無明確的LOD/LOQ標(biāo)準(zhǔn)要求，其數(shù)值取決于樣品特性與檢測技術(shù)。通常原料藥中LOD可達(dá)0.5%–1%，制劑中受載藥量影響可能進(jìn)一步降低至0.2%–0.5%，在優(yōu)化條件下甚至可實(shí)現(xiàn)LOD 0.07%及LOQ 0.2%的靈敏度。對于低載藥量制劑，可通過提高載藥量模擬處方進(jìn)行間接評估，以驗(yàn)證晶型控制的有效性。
02.化合物溶解度很低，計(jì)劃開發(fā)無定型固體分散體(ASD)，需要開展哪些具體的晶型研究？
陳敏華博士：
開發(fā)無定型固體分散體（ASD）需進(jìn)行系統(tǒng)性的晶型研究。首先應(yīng)在原料藥階段充分篩選并確定熱力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)勢晶型，盡量避免使用亞穩(wěn)態(tài)晶型，以保證后續(xù)制劑工藝的可行性和穩(wěn)定性。根據(jù)所采用的工藝（如噴霧干燥或熱熔擠出），需重點(diǎn)研究原料藥的關(guān)鍵參數(shù)，包括溶解度、穩(wěn)定性及熔點(diǎn)，并通過分析無定型原料藥的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與晶型的熔點(diǎn)等數(shù)據(jù)來預(yù)測ASD的物理穩(wěn)定性。在生產(chǎn)過程中，須采用XRPD等技術(shù)對噴霧干燥中間體（SDI）及最終制劑進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控，防止無定型態(tài)發(fā)生重結(jié)晶。同時，晶型研究需兼顧專利保護(hù)策略，并對原料藥、SDI和制劑進(jìn)行相應(yīng)的定性及限量控制。在處方設(shè)計(jì)方面，動物試驗(yàn)推薦將SDI與輔料制成完整處方或使用混懸液，而非直接將SDI填充膠囊。總體而言，應(yīng)優(yōu)先考慮通過成鹽或共晶篩選改善溶解度，若上述途徑無法滿足要求，再選擇ASD作為開發(fā)手段，從而以科學(xué)的晶型研究為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)從原料到制劑的全鏈條可控開發(fā)。
03.在臨床階段發(fā)現(xiàn)，IND前開發(fā)的晶型不太穩(wěn)定，如涉及變更，需要開展哪些具體的研究？
張海祿博士：
在臨床階段若發(fā)現(xiàn)IND前開發(fā)的晶型存在穩(wěn)定性問題，需根據(jù)臨床進(jìn)展階段采取相應(yīng)策略。首先需補(bǔ)做全面的晶型篩選工作。若處于臨床早期（如I期），可重新篩選穩(wěn)定晶型并開展相應(yīng)研究；若已進(jìn)入臨床后期（如III期），則建議通過制劑工藝調(diào)整開展“條件適應(yīng)性橋接研究”，盡可能利用原有臨床數(shù)據(jù)，避免重復(fù)昂貴試驗(yàn)。同時應(yīng)評估現(xiàn)有制劑工藝是否可優(yōu)化以提高原晶型的穩(wěn)定性。總體原則是：優(yōu)先嘗試通過工藝優(yōu)化“搶救”原有晶型；若不可行，則按階段選擇重新篩選或橋接策略，越早解決成本越低。
04.申報(bào)資料中單晶數(shù)據(jù)是否必要？如何理解MicroED技術(shù)的應(yīng)用場景？
在藥物申報(bào)中，單晶數(shù)據(jù)雖非監(jiān)管部門強(qiáng)制要求，但在科學(xué)上具有不可替代的重要價值。單晶X射線衍射是確認(rèn)化合物絕對構(gòu)型最可靠的方法，同時可用于判斷鹽/共晶的成鍵性質(zhì)、驗(yàn)證晶型單一性、分析水合物中水的結(jié)合方式及穩(wěn)定性，并為質(zhì)量控制提供結(jié)構(gòu)依據(jù)，顯著提升申報(bào)數(shù)據(jù)的科學(xué)可信度。
MicroED技術(shù)作為單晶研究的有效補(bǔ)充，主要適用于無法獲得高質(zhì)量單晶的情況，目前已被CDE納入指導(dǎo)原則，體現(xiàn)了對新方法的開放態(tài)度。該技術(shù)能夠基于微米或亞微米級晶體解析結(jié)構(gòu)，在用于確認(rèn)絕對構(gòu)型方面已有較好的應(yīng)用，建議在實(shí)際應(yīng)用中結(jié)合手性色譜、比旋光度等其他技術(shù)進(jìn)行交叉驗(yàn)證，以確保數(shù)據(jù)可靠性。但目前，MicroED技術(shù)在判斷質(zhì)子轉(zhuǎn)移（成鹽還是共晶）以及晶體結(jié)構(gòu)中較小分子（例如水）的確認(rèn)中仍存在一定的技術(shù)局限性。
05.晶型篩選時是否需要同步進(jìn)行結(jié)晶工藝參數(shù)研究？若前期報(bào)告缺失，申報(bào)時是否需補(bǔ)充？
結(jié)晶工藝參數(shù)研究通常在晶型篩選完成、目標(biāo)晶型確定后進(jìn)行。研究需重點(diǎn)考察結(jié)晶過程中各參數(shù)（如降溫速率、加料速度、晶種添加策略等）的波動對晶型純度的影響，通常需結(jié)合已建立的晶型定量方法對不同參數(shù)下的樣品進(jìn)行檢測，以確認(rèn)工藝的穩(wěn)健性，避免雜晶生成。該研究是確保產(chǎn)品質(zhì)量可控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建議在工藝確定后盡早開展。若前期未完成，在申報(bào)時需補(bǔ)充相應(yīng)數(shù)據(jù)。
陳敏華博士：
結(jié)晶工藝參數(shù)研究是原料藥開發(fā)中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。無論處于臨床前還是臨床后期，只要開發(fā)新的結(jié)晶工藝，就必須對工藝參數(shù)進(jìn)行充分研究。這是基于質(zhì)量風(fēng)險控制的科學(xué)必要性。忽略工藝參數(shù)研究可能導(dǎo)致放大生產(chǎn)時出現(xiàn)意外問題，如突然出現(xiàn)新晶型、混晶或溶劑殘留等。臨床前與臨床后期工藝的差異本身是工藝優(yōu)化的正常結(jié)果，而工藝變更正是基于深入研究后實(shí)現(xiàn)的改進(jìn)。因此，企業(yè)不應(yīng)被動地等待審評要求，而應(yīng)主動開展扎實(shí)的工藝研究，這才是確保產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)健性的根本之道。
06.新藥篩選得到的優(yōu)勢晶型為非化學(xué)計(jì)量比的水合物，注冊申報(bào)時需要做哪些研究來支持？
張海祿博士：
首先需要通過單晶數(shù)據(jù)等確證結(jié)構(gòu)特征。關(guān)鍵要證明水含量可控或?qū)εR床效果無顯著影響。若水含量穩(wěn)定可控，可按實(shí)際測定值申報(bào)；若水含量波動較大但證明不影響臨床安全有效性，亦可接受，此時“不控制”本身即是一種控制策略。需注意分子式在說明書中的規(guī)范表述，建議就具體寫法與監(jiān)管部門溝通。總體原則是確保藥品"安全、有效、可控"，必要時可考慮選擇更穩(wěn)定的晶型替代方案。
陳敏華博士：
在實(shí)操層面應(yīng)優(yōu)先考慮避免開發(fā)非化學(xué)計(jì)量比水合物。若必須采用，則需從結(jié)構(gòu)角度深入闡釋其特性，例如證明其為管道水合物，闡明水分子的數(shù)量可在一定范圍內(nèi)（如在0.5至1之間）波動，且這種變化并未引起晶體結(jié)構(gòu)的根本性改變，XRPD圖譜的整體一致性可作為關(guān)鍵證據(jù)。核心在于通過數(shù)據(jù)證明水分含量的變化對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如溶出行為）未產(chǎn)生顯著影響，從而支持其可控性。
07.CDE對共晶是如何認(rèn)定的？是否會將其納入晶型研究范疇？
陳敏華博士：
CDE并未將共晶排除在晶型研究的范疇之外。當(dāng)前的指導(dǎo)原則雖未對化合物形態(tài)（如游離堿、鹽或共晶）進(jìn)行明確定義，但其涵蓋的晶型研究（包括無水物、水合物、溶劑合物及無定型）同樣適用于共晶體系。在申報(bào)時，開發(fā)共晶與開發(fā)其他晶型所遵循的科學(xué)原則和申報(bào)路徑并無本質(zhì)區(qū)別。目前中國雖無專門的共晶指導(dǎo)原則，但實(shí)踐中可參考FDA或歐盟的相關(guān)指南。因此，企業(yè)無需對共晶過度擔(dān)憂，可將其視為常規(guī)的晶型形式，并按照既定的多晶型研究策略開展相應(yīng)的開發(fā)工作。
08.什么情況下需要做體內(nèi)橋接研究？
張海祿博士：
當(dāng)藥物研發(fā)進(jìn)入臨床后期（如Ⅲ期）或申報(bào)階段，若發(fā)現(xiàn)原有晶型存在穩(wěn)定性問題且必須變更為新的穩(wěn)定晶型，導(dǎo)致最終產(chǎn)品與已用于臨床研究的批次在晶型上不一致時，通常需要進(jìn)行體內(nèi)橋接研究。是否需要橋接需結(jié)合具體情況進(jìn)行科學(xué)評估：若化合物屬于BCS分類中高溶解性類別，且晶型變更對溶出行為影響有限，則可能具備充分理由豁免體內(nèi)橋接；但若晶型變化可能影響制劑性能，則需通過橋接研究驗(yàn)證變更前后產(chǎn)品的體內(nèi)等效性。總體遵循個案分析原則，核心是確保變更后產(chǎn)品的安全有效性可控。新藥研發(fā)中改變晶型導(dǎo)致的橋接需求，除了理化性能，制劑質(zhì)量，生物等效的內(nèi)涵，還應(yīng)關(guān)注涉及雜質(zhì)譜變動導(dǎo)致的毒理等內(nèi)容，確保安全性。
09.
晶種的晶型，粒度和密度接近的前提下，其不同晶習(xí)會對后續(xù)API的晶習(xí)產(chǎn)生明顯影響嗎？
晶習(xí)的本質(zhì)是晶體在不同晶面上生長的各向異性，不同晶習(xí)的晶種意味著各晶面暴露比例不同，這可能引導(dǎo)晶體朝特定方向生長，從而直接影響最終產(chǎn)品的晶形與粒度。此外，不同晶習(xí)的晶種在流體剪切等作用下也會呈現(xiàn)不同行為（如針狀晶種易斷裂產(chǎn)生細(xì)晶，誘導(dǎo)二次成核，而塊狀晶種則不易產(chǎn)生碎裂）。
因此，即便晶種的晶型，粒度和密度接近，其晶習(xí)的差異也會顯著影響API結(jié)晶過程。在工藝開發(fā)中，必須重視晶習(xí)控制以保證工藝重現(xiàn)性與產(chǎn)品質(zhì)量可控。
陳敏華博士系統(tǒng)闡釋了晶云藥物提出的“首次正確”的晶型和制劑開發(fā)理念，強(qiáng)調(diào)應(yīng)在臨床前候選化合物確定階段，即基于分子特性深入開展晶型篩選與制劑研究，一次性確立可貫穿整個臨床開發(fā)周期直至商業(yè)化階段的最優(yōu)晶型和最佳制劑方案。該策略注重前期充分的理化性質(zhì)和可開發(fā)性研究，通過科學(xué)數(shù)據(jù)指導(dǎo)晶型與制劑設(shè)計(jì)，從而顯著避免在臨床中后期因晶型轉(zhuǎn)換或制劑變更引發(fā)的重大非臨床與臨床橋接研究、申報(bào)發(fā)補(bǔ)甚至方案重新調(diào)整等問題，有效降低研發(fā)總體成本與時間風(fēng)險。這一理念高度契合國內(nèi)監(jiān)管審評對藥學(xué)基礎(chǔ)研究日益嚴(yán)格的要求，幫助創(chuàng)新藥企業(yè)以更具確定性的路徑推進(jìn)臨床開發(fā)，實(shí)現(xiàn)速度與質(zhì)量的雙重提升。
晶云藥物將持續(xù)匯聚業(yè)界聲音，積極向監(jiān)管部門反饋，助力指導(dǎo)原則的進(jìn)一步優(yōu)化與落地。未來，晶云藥物還將通過系列技術(shù)沙龍、專題研討會等多種形式，為行業(yè)提供更多交流與合作的機(jī)會，攜手推進(jìn)中國創(chuàng)新藥研發(fā)的高質(zhì)量發(fā)展。
