2025年9月23日，CDE發布了關于公開征求《化學藥品創新藥晶型研究技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知，這份指導原則的核心是圍繞創新藥晶型研究，確保藥品的安全、有效和質量可控。
基于十多年在藥物晶型研究領域的深耕，晶云藥物受邀深度參與了《化學藥品創新藥晶型研究技術指導原則》的起草工作，并參與討論環節，對新藥研發整個過程中晶型研究工作如何專業高效開展，分享了專業的思路和建議。
附件-化學藥品創新藥晶型研究技術指導原則（征求意見稿）
目錄
一、概述
二、總體考慮
三、晶型的選擇與表征
（一）晶型的選擇
（二）晶型的表征
四、原料藥的晶型控制
（一）生產工藝對晶型的影響
（二）晶型質量控制
（三）晶型穩定性
五、制劑中的藥物晶型控制
（一）處方工藝對晶型的影響
（二）晶型質量控制
（三）晶型穩定性
六、參考文獻
一、概述
晶型是指固體物質在分子、離子層面的排列堆積形式。多晶型現象是指同一化合物因存在多種不同的排列形式和分子構象而形成不同晶型的現象。藥物的不同晶型可具有不同的物理和化學性質，可能對原料藥和/或制劑的生產工藝、穩定性、溶出度及生物利用度等產生影響，進而影響藥物的安全性、有效性和質量可控性。化學藥品創新藥晶型研究貫穿于研發和申報的全過程，對創新藥的開發具有重要意義。
本指導原則結合創新藥的特點和晶型研究的現狀，并參考國內外晶型研究相關指導原則起草，旨在明確創新藥晶型研究過程中的關注點及一般原則，涉及的晶型包括無水物、水合物、溶劑合物和無定型等。
本指導原則適用于化學藥品創新藥的晶型研究。改良型新藥晶型的研究可參考本指導原則進行。
應用本指導原則時，建議申請人同時參考藥學研究相關技術要求，按照創新藥研發一般規律開展研究。
本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。
二、總體考量
申請人應重視藥物晶型的研究，參照 ICH Q6A、Q8、Q9、Q11 等指導原則，通過運用科學方法和質量風險管理理念進行產品開發，對藥物可能存在的多晶型進行篩選，選擇優勢晶型，加強生產過程控制，合理制定原料藥和制劑的晶型控制策略。通常采用熱力學穩定的單一晶型進行藥物開發，避免采用混晶或在生產、貯藏期間形成混晶。如選擇亞穩態晶型作為開發晶型，需特別關注藥物晶型的穩定性，并采取適當的措施避免貯藏期間的晶型轉變。
如臨床試驗期間發生變更，申請人應參照《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》評估原料藥生產工藝、制劑處方和生產工藝、貯藏條件、包裝系統等變更對藥物晶型的影響，根據風險評估開展相關研究。
申請人可根據需要，在創新藥不同研發階段就晶型研究的相關問題與藥品審評機構進行溝通交流。
三、晶型的選擇與表征
（一）晶型的選擇
影響晶型物質形成的重要因素包括溶劑（類型、組成、配比等）、濃度、成核速率、生長速率、溫度、濕度、光度、壓力等。在晶型篩選階段，可根據研究需要采用適宜的制備方法（通常包括重結晶法、溶劑去除法、沉淀法、種晶法、熔融結晶法等）獲得不同晶型的樣品，考察不同晶型的溶解度與溶解速率、引濕性、穩定性等理化性質，初步確定適宜的晶型；結合原料藥生產工藝、制劑處方工藝、貯藏條件等開展晶型穩定性研究。
根據擬定的藥物臨床用途與劑型特點，結合藥物結構與理化特性、不同晶型的溶解度與溶解速率、穩定性等研究，選擇藥物的優勢晶型。
（二）晶型的表征
應結合藥物的化學結構、晶型特點、制備工藝等，選擇代表原料藥生產工藝、制劑處方工藝的樣品，采用適宜的方法進行晶型表征。常見的晶型表征方法包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射法、紅外光譜法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析法、固體核磁共振波譜法、熔點法、光學顯微法、偏光顯微法、微晶電子衍射法等。
四、原料藥的晶型控制
（一）生產工藝對晶型的影響
原料藥的晶型通常受結晶、干燥、粉碎等工藝的影響。應根據目標晶型的理化特性與穩定性，參考 ICH Q11 等指導原則開展工藝研究，制定合理的工藝控制策略，保證原料藥的生產工藝可穩健獲得目標晶型。
1、結晶工藝
需重點關注結晶工藝的溶劑種類/比例、加料順序、料液濃度、結晶參數（如溫度、時間、壓力、攪拌強度、pH值等）、結晶設備（形狀、材質等）等對晶型的影響，根據結晶工藝特點，考察結晶工藝條件與原料藥晶型之間的關聯，建立合理的結晶工藝控制策略。
若采用晶種誘導結晶工藝，需開展晶種研究并制定晶種的質量控制要求。
2、干燥工藝
需重點關注干燥工藝的方式（包括鼓風干燥、真空干燥等）和參數（包括溫度、濕度、時間、真空度等）對晶型的影響，根據干燥工藝特點，考察干燥工藝條件與原料藥晶型之間的關聯，建立合理的干燥工藝控制策略。如采用噴霧干燥或冷凍干燥等工藝，也需關注相關工藝參數的考察。
對于含有結晶水或結晶溶劑的原料藥，需關注干燥工藝參數對晶型的影響，建立合理的干燥工藝控制策略。
3、粉碎工藝
如對原料藥進行粉碎處理，需關注粉碎方式（如錘式、針式、氣流、球磨、濕法研磨等）和粉碎參數（如進料速率、壓力、轉速、溫度等）對原料藥晶型的影響，研究確定合理的粉碎方式與粉碎參數。
對于上述結晶、干燥、粉碎等工藝過程中的晶型考察，需結合各工藝的特點，選擇合適的方式、時間、位點等進行取樣，并注意取樣的代表性。
（二）晶型質量控制
應參照 ICH Q6A 進行晶型控制的評估，制定合理的晶型控制策略。如需在質量標準中制訂原料藥晶型的鑒別和/或檢查項，可參照現行《中國藥典》相關通則或采用其他國際公認用于物相分析的方法進行定性和/或定量分析并進行必要的驗證。對于晶型的定性研究，結合目標晶型在特定表征方法下的特征（如粉末X射線衍射法特征衍射峰等），進行方法學研究，重點考察方法對目標晶型的專屬性，制定晶型的定性控制要求。對于晶型的定量或限量研究，還應結合晶型的控制限度進行必要的方法學研究。
（三）晶型穩定性
關注原料藥晶型的穩定性，結合晶型轉變風險選擇合適的貯藏條件和包材。
五、制劑中的藥物晶型控制
制劑若涉及存在固體形式的原料藥，應根據劑型特點，研究晶型對制劑的溶解和/或溶出行為、穩定性、生物利用度的影響，參照 ICH Q8 等指導原則，結合制劑處方和生產工藝、原輔料和包裝系統、貯藏條件等，制定制劑中的原料藥晶型控制策略。
（一）處方工藝對晶型的影響
根據劑型特點和臨床治療需求，結合輔料特性和在制劑中的作用，參照 ICH Q8 等指導原則，合理設計試驗，選擇適宜的輔料種類和用量，避免引起制劑中的原料藥轉晶，對可能影響原料藥晶型的輔料相關指標進行控制。
參照 ICH Q8 等指導原則，結合劑型和制劑工藝特點、晶型穩定性，根據晶型控制的需要，重點考察溫度、濕度、壓力等因素對晶型的影響，確定影響晶型的關鍵工藝步驟與關鍵工藝參數，制定合理的控制策略，保證制劑中原料藥晶型的穩定。
（二）晶型質量控制
應參照 ICH Q6A 進行制劑中原料藥晶型控制的評估，制定合理的晶型控制策略。如需在質量標準中制訂晶型的鑒別和/或檢查項，可參照現行《中國藥典》相關通則或采用其他國際公認用于物相分析的方法進行定性和/或定量分析及驗證。對于晶型的定性研究，結合制劑中的原料藥晶型在特定表征方法下的特征（如粉末X射線衍射法特征衍射峰等），進行方法學研究，重點考察方法對原料藥晶型的專屬性，同時排除輔料對晶型檢測的干擾，制定晶型的定性控制要求。對于晶型的定量或限量研究，還應結合晶型的控制限度進行必要的方法學研究。控制限度應有充分的研究（包括必要的體內橋接研究等）支持依據。
（三）晶型穩定性
關注制劑穩定性研究中原料藥晶型的穩定性，結合晶型轉變風險選擇合適的貯藏條件和包裝系統。
結合包裝形式和擬定的臨床使用方法，關注制劑使用中原料藥晶型的穩定性。
近幾年，晶云藥物已成功支持數百個創新藥IND階段的晶型研究，以及數十個創新藥EOP2，pre-NDA到NDA，以及發補階段的系統晶型研究工作，助力合作伙伴推進臨床及上市階段！如有晶型研究的相關需求，歡迎垂詢。
